Tengen toppa Gurren-Lagann se déroule dans un futur lointain où l'humanité a été forcée à vivre sous terre, créant des civilisations souterraines isolées. Ces villages n'ont aucun contact avec la surface ni avec les autres villages souterrains. Les tremblements de terre sont fréquents et causent des dégâts aux villages. Des individus, appelés « excavateurs », sont désignés pour creuser plus loin sous terre afin d'agrandir les villages.
L'histoire met en scène Simon, un foreur orphelin de 14 ans, et Kamina, qui se désigne comme le grand frère de Simon bien qu'il n'ait pas de lien de parenté avec celui-ci. Kamina est le trouble-fête du village, il ne peut supporter la vie qui leur est imposée et rêve d'aller à la surface pour vivre libre. Il prétend y être allé par le passé avec son père, qui a depuis disparu, mais peu de gens le croient.
Un jour, Simon découvre, en creusant, un pendentif en forme de spirale, ainsi qu'une sorte de gros visage enfoui sous Terre, tandis qu'un monstre mécanique se met soudain à attaquer le village, preuve qu'il existe un Monde Extérieur et que Kamina avait raison. Kamina et Simon, rejoints par Yoko, une fille provenant d'un autre village qui était à la poursuite du monstre, protégent alors le village en combattant ce monstre, que l'on appelle en fait un "Ganmen". Grâce au pendentif-spirale, qui est en réalité une clé permettant d'activer le visage que Simon a trouvé (en fait, un autre Ganmen), Simon et Kamina réussissent à sauver le village mais aussi à rejoindre la surface et découvrir le ciel. C'est là que Yoko leur explique la terrible réalité du Monde dans lequel ils vivent : la surface est remplie de Ganmens, conduits par des « Beastmen » (« hommes-bêtes »), qui ont pour seule mission de tuer les humains. Les habitants qui ont fait le choix de vivre à la surface sont ainsi constamment attaqués par ces Ganmens contre qui ils parviennent tout juste à résister.
Cependant Kamina refuse ce destin. Il baptise le Ganmen de Simon Lagann et en combattant des hommes-bêtes, il réussit à voler un autre Ganmen qu'il baptise Gurren (« écarlate »). Alors que les humains étaient censés ne pas pouvoir piloter de Ganmens, la force de volonté de Kamina réussit à vaincre cette logique, et en combinant Gurren et Lagann, ainsi qu'avec toute la « Gurren Dan » (Brigade Gurren en français), il entame un combat contre l'empire de Lord Génome, le Roi Spirale, qui dirige ce monde et cherche à confiner les humains à leur existence souterraine.